Characteristics of myasthenia gravis according to onset-age: Japanese nationwide survey.
Murai, Hiroyuki, et al.
Journal of the neurological sciences 305.1-2 (2011): 97-102.
臨床的な文献はこのくらいにしておこうかな。
1. 背景
重症筋無力症 (MG) は神経筋接合部を標的とした自己免疫疾患である。この疾患は眼筋症状、球症状、四肢筋力低下、呼吸不全によって特徴づけられる。MGの臨床的側面はここ数十年の間に劇的に変化しており、これは致死率の減少、MuSKに対する抗体の発見、免疫抑制剤や経静脈免疫グロブリン (IVIG) の使用開始などに反映されている。
複数の研究において、MGには人種差が存在することが指摘されている。たとえば白人とアフリカ民族の患者の違いについては、アフリカ人は白人と比較してAChR抗体の陽性率が低く、MuSK抗体陽性率が高く、疾患の重症度も高いことが指摘されている。また、アジア人では青少年期発症MGの頻度の高さが記載されており、中国ではMG患者の39-50%が小児 (15歳以下) である。また、アジアでは眼筋型の頻度の高さも特徴であり、47-73%とされる。
近年、後期発症または若年発症のMGの発症が増加傾向にある。これは全世界的な現象であり、日本の特定の領域に限られたことではない。後期発症MGの増加は国内レベルでは評価されていない。しかし、高齢者は高血圧、糖尿病、脂質異常症、脳卒中、癌、骨粗鬆症など多様な合併症を患っており、適切な治療選択肢の選択が難しくなりがちであることを考えると、この傾向を評価することは重要である。
自己免疫疾患の有病率の増加は、西洋先進国では報告されている。この増加は環境変化や医療ケアの改善に起因すると考えられている。このため、急速な環境変化を遂げているアジア諸国におけるMGの有病率と臨床特徴の変化を評価することは重要と考えられる。日本は、アジアの中で反復的な国内疫学調査が行われている唯一の国である。前回の調査は1973年と1987年に行われている。前回の国内調査から20年ほど経過しているため、我々は日本におけるMGの現在の疫学的および臨床的特徴を評価するための3つ目の調査を行った。
2. 方法
2-1. 調査手順
厚生労働省の神経免疫疾患研究班、難治性疾患疫学研究班により、全国規模のMG調査が実施された。本研究は九州大学倫理委員会の承認を得た。調査は2段階で行われた。まず、日本におけるMGの有病率とおおよその患者数を把握するための予備調査が行われ、次に各患者の臨床情報を収集するための質問票を用いた2回目の調査が行われた。本調査の対象病院は、日本全国の登録病院から無作為に選択した。抽出は、各病院の病床数に基づく層別化に従って行われ、病床数が多いほど抽出される確率が高くなる。20-99床、100-199床、200-299床、300-399床、400-499床、500床以上の一般病院の抽出率は、それぞれ約5%、10%、20%、40%、80%、100%であった。すべての大学病院、およびMG患者が相当数受診している診療所も調査対象とした。
最初のアンケートは、2005年1月1日から12月31日の間に病院を受診したMGの患者数についての情報を求めた。このアンケートは、神経内科・内科1112科、外科980科、小児科841科、眼科808科、耳鼻咽喉科776科、脳神経外科735科、心臓外科174科を含む5426科に送られた。
1回目の調査で患者を報告した施設には、2回目の質問票が送付された。この2回目の質問票では、各患者について、発症時年齢、性別、出生地、現住所、生年月日、家族歴、発症症状、診断時の症状、MGFA (MG Foundation of America) 分類、MG-activities of daily living (ADL) スコア、エドロホニウム試験、反復刺激筋電図、抗AChR抗体、抗MuSK抗体、胸腺病理および胸腺腫、合併症、選択された治療法、MGFA postintervention status、およびクリーゼの発生を含む転帰、などの詳細な臨床情報を収集した。性別、生年月日、居住都道府県の情報が同一であった患者は重複とみなし、1人は研究から除外した。
2-2. MGの診断基準
MGの診断基準はアンケートに同封された。MGは、(1) 眼瞼下垂、複視、四肢筋力低下、飲み込みづらさ、喋りづらさ、呼吸困難、のうち1つ以上の主観的症状が存在する、(2) 眼瞼下垂、外眼筋麻痺、顔面筋力低下、頸部筋力低下、四肢かつ/または体幹筋力低下、嚥下障害、構音障害、呼吸障害、のうち1つ以上の客観的症状が存在する、(3) 日中の変動かつ/または易疲労性が存在する、(4) エドロホニウム試験、反復刺激筋電図における減衰反応、抗AChR抗体、のいずれかが陽性であること、(5) 他疾患が除外されること、によって診断された。除外すべき診断として、Lambert-Eaton筋無力症候群、筋ジストロフィー、多発筋炎、周期性四肢麻痺、甲状腺機能低下症、ミトコンドリア筋症、進行性外眼筋麻痺、ギランバレー症候群、多発神経炎、動眼神経麻痺、Tolosa-Hunt症候群、脳幹腫瘍、脳幹梗塞、脳幹脳炎、ウイルス性脳炎、頭蓋底髄膜炎、側頭動脈炎、Wernicke脳症、Leigh脳症、糖尿病性外眼筋麻痺、血管炎、神経ベーチェット病、サルコイドーシス、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、Fisher症候群、先天性筋無力症候群、先天性ミオパチー、ミオトニア、眼瞼痙攣、開眼失行、が含まれた。
2-3. 発症年齢
MG患者は発症年齢に関して以下の5群に分けられ、各群の臨床特徴が解析された: 乳児期発症 (0-4歳)、小児期発症 (5-9歳)、若年発症 (10–49歳)、後期発症 (50–64歳)、高齢発症 (65 歳以上)。
2-4. 統計解析
日本における推定MG患者数は、各群の患者報告数の合計を、各群の調査対象施設数に対する回答施設の比率で除して算出した。総患者数の推計に用いた計算式および95%信頼区間 (CI) については、他の文献で詳述されている。人口10万人当たりの有病率は、2005年の日本の人口に基づいて決定された。
20年間における後期および高齢発症患者の増加の有意性を判定するために、カイ二乗検定を用いた。Kolmogorov-Smirnov二標本検定は、1987年と2006年の研究における発症年齢の分布を比較するために用いられた。各発症年齢群における家族性発症患者の頻度を比較するためにフィッシャーの正確検定を用いた。単変量解析はSAS ver. 9.1.3を用いて行った。一般化加法モデル (GAM) はR ver. 2.7.0を用いて行った. GAMは、臨床的特徴と発症時年齢との関係の線形性 (オッズの対数スケール) を評価するために使用された。GAMは、データに滑らかな曲線を当てはめるために柔軟な平滑化項を使用することにより、直線性の仮定を緩和することができる。
3. 結果
3-1. 推定患者数と有病率
合計3919施設 (72.2%) が一次調査に回答し、8542人のMG患者が報告された。二次調査では、15人の重複症例を除いた3141人に関する詳細なデータが収集された。回答率に関して、有意な地域差は認められなかった。MGの推定患者数は15,100人 (95% CI: 13,900-16,300) であった。MG患者の数は、1987年の国内調査の結果と比較して、2倍以上になっていた (表1)。男女比は1/1.7 (63%が女性) であり、30年の経過でわずかに増加した (1973年は67.7%が女性, 表1)。
3-2. 発症年齢の分布
図1Aは、1987年および2006年の調査によるMGの発症年齢ごとの分布を示しており、前者については高齢者の比率の増加の影響を避けるために、2005年の人口分布に対して調整されている。乳児期発症MG (0-4歳発症) は1987年には10.1%、2006年には7.0%を占めており、これは他の発症年齢と比較すると極めて高い割合であった。この特記すべき特徴はここ30年の間で維持されていた。
後期発症および高齢発症のMGは1987年には28.8%を占めるのみであったが、2006年には41.7%まで増加した (図1A, B; p<0.0001)。特に、高齢発症MGは1987年には7.3%のみであったが、2006年には16.8%にまで増加し、2.3倍になった (図1B)。若年発症MGの割合が低下傾向となり、後期および高齢発症MGの割合が増加傾向にあることは、図1Cで明らかに観察できる (p<0.0001 by Kolmogorov–Smirnov二標本検定)。
乳児期発症のピークに加え、女性患者はおおよそ30歳と55歳に2つの発症年齢ピークを示した。一方、男性患者は10歳から65歳の間で線形の上昇傾向を示した (図1D)。
図1. 1987年のデータと比較した今回の調査データの概略: (A) 各発症年齢群におけるMG患者数。例えば、"15"は15-19歳の発症年齢を示す。1987年のデータは、世代の高齢化の影響を避けるため、2005年の人口に調整した。幼児期発症 (0-4歳) 群に顕著なピークが持続的に存在する。(B) 後期および高齢発症のMGは、20年間で増加した。発症年齢が65歳以上の患者の増加は特に顕著である。(C) 1987年のデータと比較した患者の割合。若年発症のMGの減少と後期発症のMGの増加を示す (p<0.0001: Kolmogorov-Smirnov二標本検定)。(D) 各発症年齢群における患者の性別を示す。女性では幼児期のピークに加え、20歳代と50歳代に2つのピークがみられたが、男性では10歳代から60歳代にかけて直線的な増加がみられた。(E) 各MG-ADLスコアの患者数を示す。(F) 患者のMGFA分類を示す。MGFA IとIIが全MG症例の80％を占めた。
3-3. MG-ADLスコアとMGFA分類
診断時のMG-ADLスコアは5.85±3.87 (range: 0-24) で、中央値は5であった (図1E)。MGFA分類は図1Fに示されている。MGFA I (眼筋型)、II (軽症全身型)、III (中等症全身型)、IV (重症全身型)、V (挿管) はそれぞれ、35.7%、44.3% (IIa: 27.8%、IIb: 16.5%)、15.6% (IIIa: 9.0%、IIIb: 6.6%)、2.5% (IVa: 1.1%、IVb: 1.4%)、2.0% を占めた。MGFA IとIIを合わせると、合計症例の80%を占めた。
3-4. 家族歴と臨床症状
全体の0.7%だけがMGの家族歴を有しており、3.0%が自己免疫疾患の家族歴を有していた。発症時の様々な症状の頻度は以下の通りである: 眼瞼下垂71.9%、複視47.3%、顔面筋筋力低下5.3%、球症状14.9%、四肢筋力低下23.1%、呼吸困難2.3%。診断時には、これらの症状は81.9%、59.1%、13.9%、27.6%、44.1%、4.9%に増加した。クリーゼは、7.7%が発症から1年以内、3.8%が1-5年、2.9%が5年以上の時期に観察された。全期間を通したクリーゼの総頻度は13.3%であった。
3-5. 血清データと筋電図
抗AChR抗体の診断時陽性は73.9%で認められ、力価は93.6±296 nmol/l (range: 0.18-7000) であった。抗MuSK抗体陽性は1.4%のみであったが、94.7%の症例では測定されていなかった。エドロホニウム試験は75.6%で陽性であった。EMGにおける振幅減衰は47.3%の患者で認められた。
3-6. 胸腺および胸腺腫病理
残存胸腺に関して、過形成は38.4%で認められ、正常または縮退胸腺は33.5%で認められた。胸腺腫は全MGのうち32.0%で認められた。正岡分類は以下の通りであった: I 36.8%、II 18.4%、III 11.8%、IVa 4.1%、IVb 1.0%、不明 27.8%。胸腺腫のWHO分類は以下の通りであった: A 1.6%、AB 5.9%、B1 7.3%、B2 9.7%、B3 5.2%、不明 70.3%。
3-7. 各発症年齢群の臨床特徴
患者は発症年齢によって分類され、群間でパラメーターが比較された (表2)。乳児期発症群では家族性MGの頻度が高かった (2.38%) が、統計学的に有意ではなかった (p=0.0915)。乳幼児発症群ではMGFA I (眼筋型MG) が80.6%と多かったが、小児期発症群では61.5%まで下がり、若年発症群では26.4%と下がった。MGFA Iの発症率は、後期発症および高齢発症群では再度増加した (後期発症群の38.1%、若年発症群の37.3%)。エドロホニウム試験の陽性はどの群でも同様であった。EMGでの減衰反応は乳児期発症群では20.3%でのみ観察されたが、発症年齢が上がるにつれて増加した。抗AChR抗体は乳児期発症群と小児期発症群ではおおよそ半数が陽性であったが、発症年齢が上がるにつれて増加した。陽性率は、高齢発症群では89.2%にのぼった。胸腺腫は乳児期発症群では3.6%と稀で、小児期発症群でも10.0%と多くはなかったが、若年発症群では30%を超え、後期発症群では46.6%と特に増加した。高齢発症群では、再度減少に転じた。残存胸腺の過形成の比率は若年発症群では高かったが、他の群では低かった。各発症年齢での治療選択肢は表2にまとめてある (ないけど...)。
こうした傾向は、GAM解析によって明瞭に可視化された (図2)。眼筋型の表現型は20代で明らかに低下し (図2A)、抗AChR抗体陽性率は年齢が上がるにつれて緩徐に増加した (図2B)。胸腺腫と過形成の陽性率は、異なるピークを持つ逆U字曲線を描いた: 胸腺腫は50代に、過形成は20-40代にピークを認めた (図2C、D)。
図2. 一般化加法モデル (GAM) による眼筋型、抗AChR抗体陽性、胸腺腫と胸腺過形成の割合の解析結果: これらの臨床的特徴と発症年齢との間の関係の直線性を評価した。結果は予測確率で示され、網掛け領域は±1.96 SEを表す。(A) 眼筋型の発症率は10歳未満で最も高く、20歳代で急速に低下し、その後発症年齢の増加とともに再び上昇した。(B) 抗AChR抗体陽性率は、発症年齢の増加とともに着実に増加した。(C) 胸腺腫の併発はきれいな逆U字型を示し、50歳代にピークがあった。 (D) 胸腺過形成も逆U字型を示し、20歳代から40歳代にかけて広いピークがあった。
4. 考察
本研究は、2回目のアンケートの回答率が比較的低かった (36.9%) という制約があった。しかし、3141人 (重複を除く) の患者の臨床情報が収集され、これは日本におけるMGの一連の全国調査の中で最大のサンプルサイズである。
MGの推定患者数は、有病率とともに着実に増加しており、1987年のデータから推測される患者数と比較して、今回の調査では2倍以上に増加している。この増加は、おそらく診断精度の向上と症例の把握、および治療とケアの有効性の向上によるものであろう。人口の長寿化もこの傾向に寄与している。それにもかかわらず、高齢発症のMGは、1987年の発症年齢分布を2005年の人口に調整した後でも、確実に増加していることが示された。
後期および高齢発症のMGの発生率は、欧米諸国および日本の一部の都道府県で増加していると報告されている。本研究では、発症年齢が50歳以上のMGの罹患率は19年間で1.5倍に増加し、特に高齢発症患者 (発症年齢が65歳以上) は2.3倍に増加した。このことは、高齢発症のMGが全体の増加の主な原因であることを示している。増加の理由は不明であるが、若年患者とは異なる免疫学的背景や環境の変化が関与している可能性がある。後期発症群では胸腺腫の発生が多く、後期および高齢者発症群では抗AChR抗体の陽性率が高いことが、この特徴を説明しているのかもしれない。
乳児期発症群 (0-4歳) に顕著なピークがあることは、注目すべき特徴であった。このピークは1973年と1987年の調査でも見られ (図1A)、持続的な傾向を示している。一方、小児期発症 (発症年齢5-9歳) にはピークはなく、これは過去の調査でも同様であった。この乳児期発症群のピークは30年間を通じて一定であったことから、遺伝的背景を反映しており、欧米化した環境の影響は受けていないと考えられる。興味深いことに、同様の傾向は中国からも報告されており、そこでは青少年期発症MGが症例の39-50%を占めている。これらの観察から、乳児期発症のMGの割合が高いことが東アジアの集団の特徴であることが示唆される。ヒト白血球抗原 (HLA) 解析は、乳児期および小児期発症MGの免疫病態を解明する手がかりとなるかもしれない。中国では、HLA Bw46とDR9が発症のMGと関連していることが報告されているが、日本では、DR9とDRw13の頻度が乳児期発症のMG患者で有意に増加していた。このような明確なHLAとの関連が、東アジアにおける乳児期および青少年期発症MGの高い頻度の一因となっている可能性がある。
我々は発症年齢群間の特徴を比較し、GAM法を用いることで、臨床特徴と発症年齢の間の関係性を解析した。この手法によって、臨床特徴と発症年齢の間の関係性の線形性を簡単に可視化することができる。日本人MG患者における発症年齢による臨床的特徴のばらつきは注目すべきものであった。また、発症年齢と反復刺激筋電図検査におけるwaningの頻度、抗AChR抗体陽性との関係に注目した研究はない。われわれの検討では、乳幼児期発症群は他の発症年齢群と比較して、眼筋型の頻度が高く (80.6％)、反復刺激筋電図の減衰反応(20.3％)、抗AChR抗体 (50.3％)、胸腺異常 (胸腺腫3.6%、過形成16.1%) の頻度が低かった。一方、若年発症のMG患者では、眼筋型の頻度が低く、胸腺過形成の頻度が高く、女性の割合が高かった。インド、アメリカ、イタリア、ブラジルのような他の国々では、小児期発症のMGでは、眼筋型の頻度は14-30%に過ぎず、抗AChR陽性率は74-82%である。中国人集団では、小児期発症 (<15歳) または早期小児期発症 (<10歳) のMGの割合が高く、眼筋型の頻度が高く (71-73%)、抗AChR抗体陽性の頻度は比較的低い (64％)。日本における小児期発症のMGの特徴には、中国の小児期発症のMGと共通するものもあり、明確な免疫学的機序が存在することを示唆している。
胸腺腫の併発は、乳児期発症群および小児期発症群ではまれであったが、若年発症群では33.8％、後期発症群では46.6％にみられた。後期発症群におけるこの高率の胸腺腫関連MGは、今回の調査の特徴であった。胸腺腫関連症例の増加は、発症年齢が50歳以上のMGの増加に関連している可能性があるが、質問票への回答率が比較的低かったことにも起因している可能性がある。
この全国調査の結果から、日本人のMGは疫学的に特異であり、発症年齢により臨床的に多様であることが明らかになった。各発症年齢群は、GAM解析で示されたように、明確な特徴を示している。したがって、治療計画は発症年齢を考慮する必要がある。
感想
高齢発症関節リウマチもそうだけど、なんで高齢化すると男性の比率が多くなるんだろう？自己免疫というと若年女性だというイメージがすりこまれてるけど、高齢男性になるとおおくなるのはどういう背景があるんだろうか・・・。
